Einführung

Die Rötung erscheint bei weniger als 50 % der Patienten mit Lyme Borreliose (8,10), aber die tatsächliche Häufigkeit von Lyme-Borreliose bei Fehlen einer Rötung ist unbekannt.

Das Vorkommen von mehrfachen (multiplen) Rötungen ist ein Anzeichen einer systemischen Streuung der Organismen. Multiple Rötungen erscheinen normalerweise nicht vor 2 - 4 Wochen nach dem anfänglichen Zeckenbiss. Dies ist der gleiche Zeitraum, während dessen die Organismen in ihr Ziel-Gewebe und die von ihnen angestrebten Zellen wandern. Die Häufigkeit von multiplen Rötungen wurde ursprünglich in bis zu 50 % der Fälle berichtet, ist aber seit 20 Jahren weniger häufig, wahrscheinlich aufgrund des häufigen Gebrauchs von Antibiotika.

Etwa 4 - 6 Wochen nach dem Zeckenbiss treten bei einigen Patienten erste systemische Symptome (andere als multiple Rötungen) auf, gewöhnlich in Form einer "Grippe" (15). Diese Symptome umfassen

• Halsschmerzen,
• starke Kopf- und Nackenschmerzen und
• schwere Erschöpfung,.
• Rhinitis, Sinusitis und Husten sind gewöhnlich nicht vorhanden, was diese "Grippe" von anderen grippe-ähnlichen Krankheiten unterscheidet.

Schon bald nach dem Beginn der Lyme-Grippe können

• Müdigkeit,
• Arthralgien und/oder
• Myalgien

Die Arthralgien scheinen vorrangig die grossen Gelenke zu betreffen (d. h. Knie, Ellbogen, Hüfte, Schulter), obwohl auch kleinere Gelenke (z. B. Handgelenk, Hände, Finger, Zehen) davon betroffen sein können (29).
Manche Patienten haben eine tatsächliche Arthritis, häufig oligo-artikulär (in wenigen Gelenken), Männer häufiger als Frauen. Frühere Schätzungen sprachen davon, dass 50 - 75 % der Patienten, die eine Spätborreliose entwickeln, Arthritis haben, aber neuere Untersuchungen legen nahe, dass die Häufigkeit von tatsächlicher Arthritis bei Patienten mit chronischer Lyme-Borreliose oder mit Spätborreliose bei weniger als 25 % liegt (33).
Nackensteifigkeit ist verbreitet. Die Schmerzen werden beschrieben als heftig, von Gelenk zu Gelenk springend und eventuell nur kurzfristig.
Zahnschmerzen oder Schmerzen in den Kiefergelenken sind nicht unüblich.
Rippen- und Brustschmerzen erscheinen häufig und veranlassen einige Patienten, Hilfe bei den Notaufnahmen zu suchen, um eventuelle kardiologische (d.h. Herz-) Erkrankungen auszuschliessen.

Ebenfalls häufig sind Parästhesien wie

• Brennen,
• Taubheit,
• Prickeln und
• Jucken. Manche Patienten erleben
• Krabbelgefühle,
• Zittern/Beben oder
• elektroschockähnliche Empfindungen.
• Selten besteht eine tatsächliche Lähmung der betroffenen Gebiete, was eher auf eine neuro-sensorische als auf eine motorische Erkrankungen schliessen lässt.

• Kopfschmerzen,
• aseptischer Meningitis,
• Fazialis-Nervenlähmung (= Bell's Palsy) und
• Enzephalitis oder
• Enzephalopathien, die sich als kognitive Störungen, speziell als
• Störungen des Kurzzeitgedächtnisses manifestieren, und
• psychiatrische Symptome wie Panik, Angstzustände oder Depression (14).
• Die aseptische Meningitis und Bell's Palsy tauchen meist innerhalb der ersten Monate nach dem Zeckenbiss auf, können aber auch Teil einer reaktivierten (Lyme-) Krankheit sein (9).

• Fieber (üblicherweise niedriges, doch es kann auch hoch sein),
• Schwitzen (kann stark sein),
• Sehstörungen (vorrangig beschrieben als unscharfes Sehen, aber auch als Optikusneuritis oder Uveitis),
• Tinnitus,
• Geräuschempfindlichkeit oder Hörverlust.

• Kurzatmigkeit,
• Herzklopfen und/oder Tachykardie,
• Bauchschmerzen,
• Durchfall oder Reizdarm,
• Hoden- oder Beckenschmerzen,
• häufiges Harnlassen oder Harndrang,
• Gleichgewichtsstörung und
• Tremor.
• Einige der Dysautonomie-Symptome (Fehlfunktionen des autonomen Nervensystems) können eine Behinderung darstellen.
• Seltenere Symptome können mit Pannikulitis und Hepatitis in Verbindung gebracht werden.
• Ebenso selten sind kongenitale und intrauterine Infektionen, in diesem Fall erscheinen sie einer Toxoplasmose und Rötelnerkrankung ähnlich, d. h. als eine Erstinfektion während des ersten Trimesters (3-Monatszeitraum).
• Das Vorkommen von Optikusneuritis oder Uveitis weist auf andere Möglichkeiten wie Multiple Sklerose hin, kann ebenso aber Teil einer Lyme-Borreliose sein.

Die Krankheit scheint nicht progressiv und nicht destruktiv zu sein, wie etwa Krebs, noch verläuft sie tödlich. Aber sie kann bis zur Behinderdung beeinträchtigend sein.

Das Vorhandensein einer asymptomatischen Infektion ist bisher nicht adäquat definiert worden. Es scheint eine beträchtliche Zahl von Patienten zu geben, die keine Symptome aufweisen (asymptomatisch bleiben), aber ihre Erkrankung Monate oder Jahre später auftreten lassen (reaktivieren) nach

• einem Trauma,
• einer Schwangerschaft,
• einer Erkrankung, für ein Antibotikum verschrieben wurde, oder nach
• anderen Belastungen einschließlich psychischer Belastungen (9).
• Der Borreliose-Impfstoff OspA hat den Anschein, Lyme-Borreliose zu reaktivieren, sowohl bei einer Anzahl von Personen, die wußten, dass sie Lyme-Borreliose hatten, als auch bei einigen, die davon nichts wußten (11).

Pathogenese

Obwohl Arthritis bei Lyme-Borreliose entstehen kann, werden nur selten Erreger im Synovialgewebe gefunden. Und da viele Arthralgien bei dieser Erkrankung nicht sehr gut auf entzündungshemmende Mittel ansprechen, handelt es sich bei der Erkrankung eher um eine infektiöse Neuropathie als um einen tatsächlichen Befall von synovialem oder bursalem Gewebe.
 

Diagnose

• Rötung,
• aseptischer Meningitis,
• Optikusneuritis oder
• Arthritis,

Auf einer klinischen Ebene kann "CFS" (Chronic Fatigue Syndrom = Chronisches Müdigkeitssyndrom) oder "Fibromyalgie" nicht ohne weiteres von chronischer Lyme-Borreliose unterschieden werden. In der Tat gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Lyme-Borreliose ein häufiger Auslöser für Fibromyalgie oder CFS ist (8-12). Andere Bakterien sind als Auslöser von Störungen mit vielen Symptomen ("multisymptomal"), die als CFS und Fibromyalgie bezeichnet werden, vorgeschlagen worden, wie erst kürzlich erkannte Mykoplasmen-Arten, z.B. M.fermentans und M.genitalium, aber ein endgültiger Beweis von Ursache und Wirkung ist bis jetzt nicht erbracht (6, 23).

Es gibt einen Versuch, "späte" Lyme-Borreliose von "chronischer" Lyme-Borreliose zu unterscheiden; erstere manifestiert sich durch objektive Anzeichen von Arthritis oder neurologischen Erkrankung (32): Einige leugnen die Existenz einer chronischen Erkrankungen, indem sie behaupten, diese Patienten litten an psychiatrischen Störungen, einige benutzen den Ausdruck "chronisch" als Ausdruck für das "Post-Lyme-Syndrom", indem sie annehmen, die Infektion sei (abschliessend) behandelt worden, und die verbleibenden Symptome gehörten zu denselben, die Patienten mit CFS oder Fibromyalgie haben (27, 30).

Diese Behauptungen sind spekulativ und bleiben unbewiesen. Dass chronische Lyme-Borreliose existiert -und dies ist die am weitesten verbreitete Form dieser Erkrankung- ist durch epidemiologische Studien bewiesen, die zeigten, dass 30 - 50 % der behandelten und der unbehandelten Patienten in der Folge multisymptomale Störungen entwickeln, die typisch sind für und nicht unterscheidbar sind von Fibromyalgie und CFS (1, 28). Wie bei anderen multisymptomalen Störungen ist chronische Lyme-Borreliose ein klinisches Syndrom aus

• Müdigkeit,
• Gelenkschmerzen (Arthralgien),
• Muskelschmerzen (Myalgien) und
• anderen Fehlfunktionen des Nervensystems (7).

• Routine-Bluttests fallen bei Lyme-Borreliose gewöhnlich normal aus.
• Die ESR (Erythrozyten-Sedimentationsrate) ist sehr häufig normal, was sie von einigen der entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis oder Lupus, unterscheidet.
• Das Anzüchten von Borrelia ist zu Anfang der Erkrankung möglich, gewöhnlich von Biopsie-Material des ECM (Erythema Chronicum Migrans), jedoch sind die meisten Labors nicht in der Lage, die Organismen anzuzüchten.

• ELISA (Nachweis der Antikörper) und
• Western Blot-Tests.

Der ELISA hat sich als unzuverlässiger Test für viele Patienten mit Lyme-Borreliose herausgestellt - sowohl im Anfang der Infektion als auch im späteren Verlauf der Krankheit (8, 10). Ein Grund für die mangelhafte Sensitivität des ELISA ist die Verwendung von kompletten Organismen, was zu einer starken Hintergrundabsorption führt. Nach Korrektur für den starken Hintergrund kann nur ein kleiner Prozentsatz von Positiven gefunden werden.

Weil der Westernblot die Proteine der Borrelien trennt, können spezifische Reaktionen sichtbar und genauere Interpretationen der Ergebnisse gemacht werden. Über 75 % der Patienten mit chronischer Lyme-Borreliose haben einen negativen ELISA, während der Western Blot positiv ist (8,10). Patienten mit oligoartikularer Arthritis könnten eher stabile IgG-Antworten und positive ELISA-Tests und IgG-Western Blots haben (13).

Im Westernblot sind die ersten Immunreaktionen bei Lyme-Borreliose die auf das 41kd Flagellin Protein und das 23 kdOspC (Outer Surface (Äussere-Oberfläche-) Protein.

1. Typischerweise gibt es während der Zeit des Erythema Migrans eine IgM-Reaktion auf das 23 kd und 41 kd Protein, aber keine IgG-Reaktionen.
2. Innerhalb der nächsten Wochen bleibt die IgM-Reaktion bestehen, manchmal begleitet von weniger spezifischen Reaktionen auf 60 kd und 66 kd Proteine, und
3. nun werden IgG-Reaktionen auf 23 kd und 41 kd Proteine sichtbar.

Während das 41 kd Protein nicht nur bei Borrelia burgdorferi auftritt, erscheint das 23 kd Protein einzig bei Borrelia burgdorferi aufzutreten. Ebenso offensichtlich einzigartige Proteine von Borrelia burgdorferi sind die

• 31 kd (Osp A) und
• 34 kd (Osp B),
• 35 kd,
• 37 kd,
• 39 kd sowie
• 83/93 kd

• (Immun-)Reaktionen auf das 31 kd Proteins werden gewöhnlich nicht vor Ablauf eines Jahres oder mehr nach Ausbruch der Krankheit beobachtet.
• Nicht alle Patienten, die Symptome seit mehr als einem Jahr aufweisen, zeigen Reaktionen auf Proteine der äusseren Membran (Osp).

PCR (Polymerase Chain Reaction = Polymerasekettenreaktion) ist ein hochempfindliches Mittel, um bakterielle DNA oder RNA zu entdecken, und man hoffte, dass diese Technik eine wichtige Rolle bei der Diagnose der Lyme-Borreliose spielen würde. Bisher jedoch, trotz der Genauigkeit der Methode, konnte Borrelien-DNA nicht zuverlässig im Blut, Urin oder Spinalflüssigkeit von Patienten mit frühen und späten Formen von Lyme-Borreliose gefunden werden, und die Befunde stützen wieder ein (ausschliesslich) intrazelluläres Reservoir für Borrelia burgdorferi.

Es sollte möglich sein, einen besseren, hochspezifischen ELISA für Lyme-Borreliose zu entwickeln, der die rekombinanten 41 kd, 23 kd, 31 kd und/oder 34 kd Proteine nutzt (und eventuell andere Borrelia-spezifische Proteine). Momentan jedoch ist der Westernblot-Test die zuverlässigste immunologische Untersuchung.
 

Behandlung

Mit diesen Einschränkungen zeigen die Ergebnisse einiger weniger Untersuchungen folgende minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBK) für
 
 

• Einigen veröffentlichten Studien zufolge ist während des ersten Erythema Chronicum Migrans jedes Antibiotikum wirksam, wenn es 2 Wochen lang gegeben wird. Jedoch entwickelte eine Anzahl so behandelter Patienten in der Folge Symptome wie Arthralgien, Müdigkeit und Parästhesien, mit positiven Westernblots. Diese Patienten wurden danach erfolgreich mit längeren Gaben von Antibiotika behandelt (8, 10). Die Empfehlung lautet daher zur Zeit, dass
• Tetracyclin,
• Doxycyclin oder
• Amoxicillin
für 1 Monat gegeben werden sollen, falls das Erythema Migrans das einzige Symptom der Lyme-Borreliose ist.
• Wenn jedoch irgendwelche anderen Symptome hinzukommen, hat die Behandlung von Lyme-Borreliose für nur 2 bis 4 Wochen sehr oft Misserfolge und Rückfälle zur Folge (8, 10).Unsere anfänglichen Erfahrungen legten nahe, dass eine 3-monatige Behandlung mit Tetracyclin mit einer höheren Erfolgsrate verbunden ist (8).
• Bei Patienten, die seit mehr als 6 Monaten Symptome zeigen, ist die Verlängerung der Behandlungsdauer notwendig, oder es wird ein erneuter Behandlungszyklus von verschiedener Länge notwendig.
• Bei Patienten, die seit mehr als 1 Jahr Symptome haben, können 12 bis 18 Monate Behandlung notwendig sein, um einen kompletten Rückgang der Symptome zu erreichen.

• Wenn die Behandlung bei Patienten begonnen wird, die über die frühesten Anzeichen der Infektion hinaus sind, verschlimmern sich ihre Symptome häufig in den ersten Tagen oder sogar in den ersten Wochen der Therapie.
• Bei Patienen, die seit mehr als einigen Monaten Symptome haben, kann es 4 bis 6 Wochen Therapie dauern, bis sich alle Symptome gebessert haben (8, 10).
• Typischerweise gibt es kurze Perioden der Besserung, gefolgt von Rückfällen oder wandernden Symptomen. Mit fortgesetzter Therapie gibt es längere  symptomfreie Perioden.
• Einige Arthralgien mögen 3 oder mehr Monate brauchen, um sich zurückzubilden, und
• Müdigkeit kann das Symptom sein, das als letztes verschwindet.

• Im allgemeinen bewirkte Doxycyclin bei Patienten eine Reaktion, aber sie war gewöhnlich nicht vollständig, nicht lange anhaltend.
• Tetracyclin mag effektiver als Doxycyclin sein, einfach aufgrund der höheren Dosierung, d. h. 100 mg Doxycyclin 2 x täglich entspricht nicht 500 mg Tetracyclin 3 x täglich, ausserdem ist Doxycyclin im Vergleich zu Tetracyclin stark an Protein (im Blutserum) gebunden, was die Verfügbarkeit des freien Antibiotikums für eine Diffusion ins Gewebe und in Zellen einschränken könnte.
• Einige Ärzte verordnen Doxycyclin in Dosierungen zu 300 - 400 mg täglich, um ein erfolgreiches Ergebnis zu erreichen.
• Ein genauer Vergleich zwischen Doxycyclin und Tetrazyklin ist bis jetzt nicht durchgeführt worden.
• Minocyclin wird ebenfalls von einigen Ärzten verwendet - mit unterschiedlichem Erfolg, aber es hat die gleichen Probleme hinsichtlich Dosierung und Protein-Bindung.

• erscheint Ceftriaxon das wirksamste zu sein.
• In begrenzten vergleichenden Studien war Cefotaxim gleichwertig, und
• hochdosiertes IV-Penicillin kann auch wirksam sein.
• Im Frühstadium der Lyme-Borreliose ist Amoxicillin oral ebenso wirksam wie Doxycyclin. Im späteren Stadium der Erkrankung werden häufige Misserfolge beobachtet trotz der Gabe von täglich 3 Gramm Amoxicillin mit Probenecid.
• Cefixim ist wenig effektiv.
• Cefuroxim-Axetil wird nur bei Behandlung von Lyme-Borreliose im frühem Stadium eingesetzt und ist mit Doxycyclin vergleichbar. Eine begrenzte Anzahl von Berichten über seinen Einsatz in späteren Stadium von Lym-Borreliose haben nicht gezeigt, dass es wirksam ist.

• Erythromycin wird als unwirksam angesehen trotz der guten in-vitro-Empfindlichkeit.
• Azithromycin wird in Berichten als weniger wirksam dargestellt als Amoxicillin (21) bei der Behandlung der Lyme-Borreliose in frühem Stadiun.
• Einige Ärzte verwenden Clarithromycin und Azithromycin in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume, aber es gibt keine Berichte über mehr Erfolge mit diesen Medikamenten als mit den Tetracyclinen oder den ß-Lactam-Antibiotika.
• Unserer Erfahrung nach sind alle Makrolide wirksam, wenn sie mit einem lysosomotropischen Mittel, vor allem mit Hydroxychloroquin kombiniert werden (siehe unten) (10).

• Die Studien-Ergebnisse in Klempners Labor an einem Gewebekultur-Modell einer Borreliose-Infektion zeigten, dass Ceftriaxon nicht in der Lage war, die intrazellulären Organismen auazurotten (17);
• ähnliche Untersuchungen in Raoults Labor an einem Endothelialzellen-Modell zeigten, dass Tetracyclin und Erythromycin wirksam waren, die ß-Lactam-Antibiotika jedoch nicht (3).
• Diese Ergebnisse sind in einer Linie mit unseren Erfahrungen, dass die Tetracycline und Makrolide den grössten Erfolg erzielen.
• Im Gegensatz zu den ß-Lactam-Antibiotika sind die Antibiotika der Tetracyclin- und Makrolid-Klasse sehr gut in der Lage, in die Zellen einzudringen.
• Erfahrungen mit den Makrolid-Antibiotika sind jedoch enttäuschend, verglichen mit ihrer in-vitro-Wirksamkeit gegen die Lyme-Borrelien, und mit der bekannten Wirkung von Makroliden bei anderen intrazellulären Parasiten wie Chlamydien, Legionellen, Mycobacterium-avium intrazellulare und Toxoplasmen.Für den Fall, dass sich Lyme-Borrelien in intrazellulären Vesikeln aufhalten, die sauer sind, wäre die Wirksamkeit der Makrolide bei dem niedrigen pH-Wert stark verringert.
• Dies steht im Gegensatz zu den Tetracyclinen, die bei saurem pH-Wert wirksam sind; dessen ungeachtet wurde gezeigt, dass die Aktivität von Doxycyclin weiter steigt, wenn man den pH-Wert erhöht. In einem Gewebekulturmodell einer Ehrlichia-Infektion steigerte der Einsatz von lysosomotropischen Mitteln wie Amantidine, NH₄Cl und Chloroquin die Wirksamkeit von Doxycyclin (22).
• Aufgrund dieser Untersuchungen und der Hypothese, dass Symptome einer Lyme-Borreliose im Spätstadium die Folge einer persistierenden intrazellulären Infektion ist, haben wir Patienten erfolgreich mit einer Kombination von einem Makrolid und Hydroxychloroquin behandelt (10).
• Was "ZNS"-Erkrankung (Erkrankung des zentralen Nervensystems) angeht, gibt es keinen Beweis dafür, dass Ceftriaxon wirksamer sei als entweder die Tetracycline oder die Kombination von Makrolid und Hydroxychloroquin.

Wenn unsere Annahme korrekt ist, dass als Folge der Entwicklung dieser Erkrankung das Bakterium sich in den
• Endothelzellen der Blutgefässe ansiedelt, die das Nervensystem versorgen, oder in den
• Glia- oder Nervenzellen,
dann bräuchte man kein Medikament, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden muss, um wirksam zu sein. Tatsächlich sind die Tetracycline in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke bis zu einem gewissen Grad zu überwinden, und sie wurden mit einigem Erfolg benutzt, als sie in die klinische Medizin  zur Meningitis-Behandlung eingeführt wurden.
• Makrolid-Antibiotika überwinden die Blut-Hirn-Schranke nicht, sind aber wirksam bei der Behandlung anderer ZNS-Infektionen (z. B. Toxoplasmose) und unserer Erfahrung nach auch bei der Rückbildung der neuropsychiatrischen Symptome und Zeichen (z. B. Single Photon Emission Computer Tomography (SPECT)-Scans) bei Lyme-Borreliose (10).
• Was das Problem (des Unterschieds zwischen) bakteriziden gegenüber bakteriostatischen Wirkungen angeht, ist in-vivo kein solcher Effekt nachgewiesen worden.
• Es gab bisher keine Berichte, die irgendeine Änderungen in den Antibiotikaresistenz-Mustern während der Antibiotika-Therapie zeigten.

Weitere Aussichten

• Spezifische auf Antigenen basierende ELISA-Tests sollten eine höhere Spezifität haben, aber die Empfindlichkeit (Sensitivität) jeden Tests, der auf der Messung der Immunantwort des Wirts beruht, könnte immer noch von begrenztem Wert sein, falls die Borrelie intrazellulär bleibt.
• Am nützlichsten wäre die Entwicklung eines Testverfahrens, das die Anwesenheit und das Ausmass jeglicher residualer (d.h. noch vorhandener) Lyme-Borreliose bestimmen kann.
• Um die Fragen nach Dauer und Klasse der anzuwendenden Antibiotika-Therapie zu beantworten, sind Doppel-Blind-, Plazebo-kontrollierte und vergleichende Studien notwendig.
• Der offensichtliche Misserfolg einer 1 Monat dauernden intravenösn Behandlung mit Ceftriaxon, gefolgt von bis zu 2 Monaten Doxycyclin oral, um die Ergebnisse bei Patienten mit chronischer Lyme-Borreliose zu verbessern (19), war nicht überraschend - angesichts früherer Beobachtungen, dass keines der beiden zeitlich begrenzten Antibiotikaregime in der Lage war, dem Patienten Besserung zu verschaffen (8, 10, 33).
• Zusätzliche Untersuchungen sind notwendig, um herauszufinden, ob längere Behandlungsdauer, der Gebrauch von Tetracyclin selbst oder die neuartige Kombination eines Makrolides und eines lysosomotrophischen Mittels wirksame Behandlungen wären.

Literaturhinweise

Maya Mayruff
24. Juni 2010