Hydroxychloroquin - Chloroquin

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Pharmacokinetische Daten

Quelle: Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9th edition (1996)

CHLOROQUIN^a

Verfügbarkeit (oral) (%): 89 ± 16
Ausscheidung mit dem Urin (%): 61 ± 4
In Plasma gebunden (%): 61 ± 9; ´ rheumatoid Arthritis
Clearance (CL/F, ml * min-1 * kg-1): 1.8 ± 0.4^b
Verteilungsvolumen. (Vss/F, Liter/kg): 115 ± 61^b
Eliminationshalbwertszeit (t_1/2, Stunden): 41 ± 14 Tage^,c
wirksame Konzentration: 15 ng/ml^d; 30 ng/ml^e
Toxische Konzentration: 0.25 mg/ml^f

Schlüssel für Abkürzungen

a Aktiver Metabolit, Desethylchloroquin, trägt 20 ± 3% der Ausscheidung mit dem Urin bei; t_1/2 = 15 ± 6 Tage.
b Blut CL/F, Vss/F, und t_1/2; Blut-zu-Plasma Konzentrationsverhältnis = 9.
c Kürzere Halbwertszeiten wurden früher berichtet, wenn die Probennahme nach einem Monat endete.
d Plasmodium vivax.
e Plasmodium falciparum.
f Doppeltsehen; Benommenheit.

Quelle:
White, N.J. Clinical pharmacokinetics of antimalarial drugs. Clin. Pharmacokinet., 1985, 10:187-215.

(hinzugefügt durch J. Gruber)

F = Körpergewicht,
Vss = Verteilungsvolumen im Gleichgewicht,
t_1/2 = Eliminationshalbwertszeit,
CL/F Einheiten = ml Blut-Kompartment / (min kg Körpergewicht)

Setzt man das Körpergewicht (z.B. 70 kg) ein, erhält man CL = "totale Körper-Clearance" in den Einheiten ml Blut-Kompartment / min.

Eliminationshalbwertszeit (aus Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics")

Es ist sicherer, Chloroquin oral zu verabreichen, weil die Absorptions- und Verteilungsraten näher beieinanderliegen ;

Maximalkonzentrationen werden in etwa 3 - 5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.

Die Halbwertszeit von Chloroquin steigt

von einigen wenigen Tagen
auf Wochen an,

während Plasma-Konzentrationen abnehmen, was den Übergang von langsamer Verteilung nach noch langsamerer Elimination aus extensiven Gewebereservoirs..

Die Halbwertszeiten der abschließenden Elimination liegen zwischen 30 und 60 Tagen,
Spuren des Medikaments können im Urin noch über Jahre nach der therapeutischen Anwendung gefunden werden.

Anreicherung in Gewebe, Gehirn, Wirbelsäule

(nach Product Information for chloroquine phosphate (ARALENE) distributed by Sanofi Winthrop Pharmaceuticals, Park Ave, New York, NY 10016, USA)

Bei Tieren kann man das 200- ... 700-fache der Plasmakonzentration finden in

Leber
Niere
Milz
Lunge.

Chloroquin wird auch in Leukozyten angereichert.

Die Konzentration in

Gehirn
Wirbelsäule

ist nur das 10- ...30-fache der Konzentration im Plasma.

Erklärung der Begriffe "Clearance", "Verteilungsvolumen" und Eliminationshalbwertszeit

(J. Gruber)

Nach Goodman & Gilman's, Allgemeine Grundlagen, Kapitel "Clinical Pharmacokinetics" in Leslie Benet Abschnitt "Pharmacokinetics" .

CL = Clearance from blood compartment (ml per minute)
(the notion used is that every minute a volume CL (ml) is removed (and freed of drug) from the volume of distribution Vss)

Example.
In GG-Appendix II, the "plasma clearance" for cephalexin is reported as CL/F = 4.3 ml min-1 kg-1,
with 91% of the drug excreted unchanged in the urine.
For a 70-kg man, the "total body clearance from plasma" CL = 300 ml/min,
with renal clearance accounting for 91% of this elimination.
In other words, the kidney is able to excrete cephalexin at a rate such that approximately 273 ml of plasma would be freed of drug per minute.
Because clearance usually is assumed to remain constant in a stable patient, the total rate of elimination of cephalexin will depend on the concentration of drug in the plasma (equation 1-2).
useful definitions:

Clearance

CL = (rate of elimination by specified route) / (Concentration in specified compartment)

Elimination half life

t1/2 = ln2/k = ln2 Vss/CL
Thus
CL = k Vss and
k = CL/Vss (= fraction of Vss removed per minute)

Diff. eq. describing elimination:

dm/dt = - k m
(in GG k m is called "rate of elimination")
(equation 1-2)
rate of elimination = C CL =
= C k Vss =
= k C Vss = k m
with the following nomenclature:
C = concentration of drug in blood (g drug/ml blood)
CL = clearance ((ml blood / l volume of distribution) / minute)
k = elimination constant,
m = mass of drug (g)
rate of elimination = dm/dt = change of mass of drug in Vss per unit time

Abschätzung der Dosis zum Erreichen einer Konzentration von freiem Chloroquin von 32 microg/ml in Blut, Anreicherung im Gewebe (200-fach), Gehirm (10-fach)

Während etwa 2 Halbwertszeiten füllt die eingenommene Menge das Verteilungsvolumen Vss = 100 l/kg 70 kg = 7 10³L.

Wenn

100 % des Medikaments bioverfügbar wäre und
100 % als freies Chloroquin vorläge (also nicht an andere Moleküle gebunden),

muß die totale eingenommene Medikamenten-Menge intake1 sein

intake1 = 32 microg/ml Vss = 224 g Basiswirkstoff

Weil aber

die Bioverfügbarkeit etwa 100 % ist, aber
grob die Hälfte an Plasma-Proteine gebunden ist,

muß die Einnahme gro das Doppelte von intake1 sein:

notwendige Einnahme = 2 intake1 = 448 g.

Damit ergibt die Dosisabschätzung 448 g pro 2 t_1/2.

Obwohl das große Verteilungsvolumen andeutet, daß Chloroquin auch in andere Kompartments als 1. - 4 begibt und daß die Konzentration in diesen Kompartments wahrscheinlich höher iat als die Konzentration im Blut, sagen uns die pharmacokinetischen Daten nicht, wie niedrig die Konzentration im Blut sein kann, damit eine Konzentration von 32 microg/ml in Bb Zysten infiziertem Gewebe erreicht wird.

Mit den Anreicherungsdaten von Sanofi und unter der Annahme einer Eliminationshalbwertszeit t_1/2 = 41 + 14 (41 - 14) Tage, erhält man folgenden Schätzwert für die einzunehmende Dosis

Dosis = 4000 (8000) mg/Tag für 32 Microgramm/ml in Blut,
Dosis = 20 (40) mg/Tag für 32 Microgramm/ml in Gewebe,
Dosis = 400 (800) mg/Tag für 32 Microgramm/ml im Gehirn.

Die Dosis zum Erreichen von 32 Microgramm/ml in Blut liegt über der Dosis (approximately 1000 mg/Tag), die für Erwachsene mit Malaria empfohlen wird (siehe auch Medline Literaturesuche, Stichworte "hydroxychloroquine/adverse effects"[All Fields] AND dosage).

Bei Einnahme von weniger als 4000 (8000) mg pro Tag könnte das Blutkompartment für mobile Spirocheten nicht bakterizid sein, wenn die Brorsons' in vitro Daten auf in vivo-Fälle anwendbar sind. Man hat aber zu beachten, daß dies eine sehr grobe Abschätzung ist, die darauf abzielt, herauszufinden, ob HCQ als mögliches Mittel gegen Borreliose diskutiert werden kann.

Goodman & Gilman's "Pharmacological Basis of Therapeutics"

Toxizität and Nebenwirkungen

Hohe tägliche Dosen (>250 mg) von Chloroquin oder Hydroxychloroquin können zu irreversiblen Hör- und Retinaschäden (Retinopathie) führen.

Bei Dosen von 200 - 400 mg pro Tag) erscheint das Risiko von Ablagerungen in der Hornhaut (corneale Depositionen) und Schädigung des Auges geringer für Hydroxychloroquin als für Chloroquin zu sein. Retinopathie hängt vermutlich mit der Medikamenten-Anreicherung in Melanin-reichen Geweben zusammen (Bernstein et al., 1963) und kann vermieden werden, wenn die täh=gliche Dosis 250 mg oder weniger beträgt (Medline-Suche nach Dubois, 1978 und nach Rennie, 1993).

Bernstein, H.N., Svaifler, N.J., Rubin, M., and Mausour, A.M. The ocular deposition of chloroquine. Invest. Ophthalmol. Visual Sci., 1963, 2:384-392.

Hydroxychloroquin und Lyme

Int Microbiol 2002 Mar;5(1):25-31

An in vitro study of the susceptibility of mobile and cystic forms of Borrelia burgdorferi to hydroxychloroquine.

Brorson O, Brorson SH.

Department of Microbiology, Vestfold Sentralsykehus, Tonsberg, Norway.

In this work the susceptibility of mobile and cystic forms of Borrelia burgdorferi to hydroxychloroquine (HCQ) was studied.

The minimal bactericidal concentration (MBC) of HCQ against the mobile spirochetes was

> 32 microg/ml at 37 degrees C, and
> 128 microg/ml at 30 degrees C.

Incubation with HCQ significantly reduced the conversion of mobile spirochetes to cystic forms. When incubated at 37 degrees C, the MBC was

> 8 microg/ml for young biologically active cysts (1-day old), but it was
> 32 microg/ml for old cysts (1-week old).

effective concentrations

toxic concentration

Acridine orange staining, dark-field microscopy and transmission electron microscopy revealed that the contents of the cysts were partly degraded when the concentration of HCQ was > or = MBC.
At high concentrations of HCQ (256 microg/ml) about 95% of the cysts were ruptured (250 microg/ml is the toxic concentration).
When the concentration of HCQ was > or = MBC, core structures did not develop inside the cysts, and the amount of RNA in these cysts decreased significantly.
Spirochetal structures inside the cysts dissolved in the presence of high concentrations of HCQ.

When the concentration of HCQ was > or = MBC, the core structures inside the cysts were eliminated.

These observations may be valuable in the treatment of resistant infections caused by B. burgdorferi, and suggest that a combination of HCQ and a macrolide antibiotic could eradicate both cystic and mobile forms of B. burgdorferi.

PMID: 12102233 [PubMed - in process]

Weiterführende Literatur

Roque MR, Foster CS, Chloroquine/Hydroxychloroquine Toxicity, e-medicine, 2004.
Lyme AND Hydroxychloroquine OR Amantadine

Version: 19. August 2008
Joachim Gruber
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